May 18, 2023
深い表現型解析と寿命の軌跡により、C57BL/6J マウスの老化プロセスに対する長寿調節因子の限定的な影響が明らかに
Nature Communications volume 13、記事番号: 6830 (2022) この記事を引用する 16k アクセス数 8 引用数 416 Altmetric Metrics の詳細 老化の生物学に関する現在の概念は主に次のとおりです。
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老化の生物学に関する現在の概念は、主に寿命を調節する要因を特定することを目的とした研究に基づいています。 しかし、寿命は特定の病状によって制限される可能性があるため、老化の唯一の代用尺度としての寿命には限界がある可能性があります。 ここでは、大規模な表現型解析を使用して、老化した雄の C57BL/6J マウスの数百のマーカーを分析します。 各表現型について、生涯プロファイルを確立して、若年成人のベースラインと比較して年齢依存性の変化が最初に検出可能になる時期を決定します。 私たちは、老化に対抗する可能性があるかどうかについて、主要な寿命調節因子（推定上の老化防止介入、PAAI）を調べます。 重要なのは、これまでのほとんどの研究とは異なり、検出可能な年齢依存の表現型変化が始まる前にPAAIにさらされた若い治療群の動物を研究デザインに含めていることです。 PAAI の影響の多くは、検出可能な年齢依存性変化が始まるずっと前から表現型に影響を与えますが、重要なことに、表現型変化の速度は変化しません。 したがって、これらの PAAI の老化に対する影響は限定的です。
酵母、線虫、ハエ、マウスなどのさまざまなモデル生物を用いて過去数十年にわたって行われた大規模な研究により、数百の遺伝的変異のほか、健康状態を上昇させる可能性のある多数の食事因子、薬理学的治療、その他の環境変数が同定されています。動物の寿命の長さ1、2、3。 老化の生物学に関する現在の概念 4 は、大部分がこれらの寿命研究の結果に基づいています。 しかし、特に哺乳類モデルの場合、これらの要因が寿命を延ばすだけでなく、実際に老化を遅らせるかどうかという問題を扱うために利用できるデータははるかに少ない。
寿命と老化を区別することは重要です。寿命は、生理学的システムの一般的な低下によって直接制限されるのではなく、加齢に伴う特定の一連の病状によって制限される可能性があることがよく知られているからです。 例えば、さまざまなげっ歯類の種では、致死性の腫瘍性疾患の発症が原因で自然に寿命を迎えることがよくあります。 さまざまなマウス系統で加齢に伴う自然死の 70 ～ 90% が発生します 5、6、7、8、9、10。 したがって、老化の唯一の代用尺度として寿命に依存するのではなく、老化をより直接的に研究することが強く必要とされている。
「老化」は、若い成人（つまり、完全な成長と成熟に達した個人）を、複数の生理学的システムにわたる機能的変化、複数の加齢関連疾患のリスクの上昇を伴う高齢者に変化させるプロセスをひとまとめにする用語として使用されます。そして高い死亡率3、11、12。 これは、生物学的複雑さのさまざまなレベル (分子、細胞、組織および生物レベル) にまたがる多数の表現型変化の蓄積に関連しており、事実上すべての組織および器官系に影響を与えます 13,14。 したがって、複数の組織、器官系、および生物学的複雑さのレベルをカバーする多数の年齢に敏感な形質にわたって、若年期から老年期までの年齢依存の表現型の変化を評価することにより、老化に分析的にアプローチすることができます15,16。
ディープフェノタイピングは、分子レベル、細胞レベル、生理学的レベル、病理学的レベルでの変化を考慮した分析を行うため、老化に関連する幅広い表現型の変化を捉えるための強力なアプローチとなり、それによって老化の影響を非常に詳細に把握することができます。それらは組織や器官全体に発生します10、15、16、17。 したがって、このアプローチは、これまで寿命延長や老化の遅延に関連していた遺伝子変異、経路、食事または薬理学的要因を評価するのに理想的に適しています。 詳細な表現型解析では、数百のパラメーターが検査されますが、その多くは若い動物と高齢の動物の間で異なると予想されます (以下、年齢感受性表現型、ASP と呼びます)。 これらを集合的に使用して、特定の介入が老化の兆候や症状の根底にある生物学的プロセスと相互作用するかどうか、またどのように相互作用するかを検討することができます (図 1a)。
1 to effect sizes overall larger in old mice). Similar results were obtained using intraclass correlation analyses (Fig. 3g; ICC = 0.83, p = 1.88E−11) which reflect not only the degree of correlation but also the agreement between measures in the young and old group. For instance, consistent with prior research16,75, advancing age led to an increased latency to respond on the hot plate test, indicative of aging-associated alterations in nociceptive function, and the Ghrhrlit allele antagonized this aging-associated phenotype (Fig. 3c). However, we found similar effects of the Ghrhrlit allele in old mice as well as in young animals that were younger than the age at which age-dependent changes in this phenotype are first detectable (Fig. 3c). Statistical comparison of genotype effect sizes in young mice vs. effect sizes in old mice revealed only five cases in which there was a significantly larger Ghrhrlit effect in the aged group of animals (Fig. 3g), for instance blood hemoglobin concentration or plasma alkaline phosphatase activity. In most cases, however, effect sizes in young and old mice were not significantly different (Fig. 3g; Supplementary Data 7, 8). Hence, based on the analysis of genotype effect sizes in young vs. old mice, only ca. 5.2% of ASPs were countered by the Ghrhrlit allele in ways consistent with either the “rate effect model” or “combined rate/baseline effect model” introduced in Fig. 1b (larger effect in old than in young). Ca. 34.4% of all ASPs were countered in ways consistent with the “baseline effect model” shown in Fig. 1b (effect in old not larger than in young). As mentioned above, the remaining ASPs were either not affected (ca. 36.5%), accentuated (ca. 18.8%) or could not be evaluated (5.2%). Clear correlations between genotype effects within young vs. aged animals were also observed when we analyzed either ASPs accentuated by genotype (Fig. 3h; ICC = 0.53, p = 0.009), age-insensitive phenotypes influenced by genotype (Fig. 3i; ICC = 0.73, p = 2.10E−07) or all of these categories combined (Fig. 3f; ICC = 0.75, p = 2.74E−19). Together, these observations indicate that Ghrhr genotype effects were, overall, largely independent of age and this was the case for the set of ASPs countered by genotype and other phenotypic categories (Fig. 3f–i)./p>12 fl) and total white blood cell count (WBC)./p>
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